Doç. Dr. Tülay Erkan 
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Pediatrik Gastroenteroloji Bilim Dalı
AKUT GASTROENTERİTLERDE MEDİKAL TEDAVİ
Medikal
tedavide kullanılan ilaçlar
Akut
gastroenteritlerde tedavi yaklaşımı
Gastroenteritler özellikle gelitmekte olan ülkelerde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Etyolojik nedene bağlı olmaksızın akut ishallerde tedavi yaklaşımındaki amaç öncelikle sıvı-elektrolit dengesinin yeniden sağlanmasıdır. Daha sonra sırasıyla beslenme dengesinin yeniden kurulması ve etyolojik ajana karşı spesifik tedavi gelir.
MEDİKAL TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR
Medikal tedavinin amacı günlük ishal sayısını, miktarını, toplam ishal süresini azaltmak ve ishalden iyileşme oranını artırmaktır. Bu amaçla günümüzde antibiyotiklerin yanında başka ilaçlar da kullanılmaktadır. Antiemetik ve sedatifleri kullanmak gerektiğinde çok dikkatli olunmalıdır, aksi takdirde semptomlar maskelenir. 5HT3 reseptör antagonisti olan ondansetronun çocuklardaki AGE'de kusmayı anlamlı olarak engellediği, ancak ishal epizodlarının daha fazla olduğu bildirilmiştir.
A)Antibiyotikler:
Kanıtlanmış bakteriyel veya paraziter infeksiyon varlığında ve/veya ateş, lökositoz gibi sepsise ait klinik ve biyokimyasal bulgular varsa uygulanmalıdır. Antibakteriyel tedavi sadece kolera, şigella dizanterisi ve 3 aylıktan küçük çocuklarda, immün yetmezlikli hastalarda görülen veya sistemik tutulum ile birlikte olan Salmonella ishallerinde gereklidir. Genelde tigella ve salmonellalar için ampisilin, lamblia ve amipler içn metronidazol, campylobacter jejuni için eritromisin uygundur. Uzun süreli antibiyotik kullanımı ile barsak villuslarında atrofi, ikincil bakteriyel infeksiyonlar, birtakım nörolojik yan etkiler oluşabilir.
B) Antidiareik-antibakteriyel etki gösterenler:
*Nifuroksazid (Ercefuryl)
Yapılan çalışmalarda hastanede yatma süresini yaklaşık 3 gün kısalttıkları, sıvı-elektrolit kaybını azalttıkları gösterilmiştir. Ayrıca barsak florasının değişmediği ve uzun kullanım sonrasında barsak atrofisinin görülmediği de bildirilmiştir.
C) Barsak motilitesini azaltanlar:
* Lomotil
* Loperamid
Her iki ilaç da sentetik opiatdır. Difenoksilat hidroklorid ve atropin içeren (Lomotil) örneklerin bazı bakteriyel akut gastroenteritlerde (AGE) yararlı olduğu gösterilmiştir, viraller için etkisi bilinmiyor.
Aynı amaçla kullanılan Loperamid piperidin derivesidir, Ca antagonisti etkisi olup, in vitro olarak enterosit salgısını da azaltmaktadır. Merkez sinir sistemine ait yan etkileri bulunmaktadır. Günde 0,8 mg/kg dozunda çift kör bir çalışmada iyileşmeyi 24 saat içinde artırdığı, ishal sayısını azalttığı gösterilmiştir. Ancak özellikle 2 yaşından küçüklerde kullanıldığında azalan barsak motilitesi ile paralitik ileus, hatta nekrotizan enterokolit geliştiği bildirilmiştir.
D) Sekresyonu azaltan ilaçlar:
*Bizmut salisilat
*Aspirin
*Acétorphan (Tiorfan)
*Ca kanal blokerleri (Nifedipin)
AGE'de lümene kapasiteyi aşacak kadar su ve elektrolit sekresyonu olmaktadır. Bunu azaltmak amacıyla kullanılmaktadırlar.
Yapılan çalışmalarda bizmutun ishal süresini, dışkı hacmini, oral rehidratasyon sıvı gereksinimini ve hastaneye yatış süresini azalttığı gösterilmiştir. Etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Antisekretuar etkisi yanında, mikroorganizmaların mukozaya tutunmalarına engel olduğu, enterotoksinleri inaktive ettiği de bilinmektedir. Önerilen doz beş gün süre ile 100-150 mg/kg/gün teklindedir.
Aspirinin bakteri enterotoksinleri ile oluşan barsak sekresyonunu azalttığı, barsakların bazal sıvı emilimini arttırdığını gösteren çalışmalar vardır. Gracey ve ark. yaptıkları çalışmada Salmonella, Aeromonas, E.coli infeksiyonları ile oluşan AGE'de aspirinin gün içinde bölünmüş dozlarda verilmesi ile sıvı kaybının azaldığını, dolayısı ile İ.V tedavi gereksiniminin anlamlı olarak azaldığını saptamışlardır. Amaçlanan doz 25 mg/kg/gündür.
Enterositlerde birçok elektrolit transport sistemleri vardır. Bunların sonucunda barsak lümeninden kana doğru olan emilme ve kandan barsak lümenine doğru olan sekresyon işlevleri gerçekleşmektedir. Bu olayların nörohormonal dengesinde birçok mediatör görev alır. Bazı mediatörler indirekt yolla nöronları ve endokrin hücreleri harekete geçirirler, lokal sirkülasyonu ve barsak motilitesini değiştirirler. Bazı mediatörler, enterosit üzerindeki spesifik membran reseptörlerine bağlanarak direkt etki gösterirler. Barsak salgısını artıran VIP ve asetil kolin ile somatostatin, YY ve NY peptidleri, a -adrenerjik agonistler gibi barsak salgısını frenleyen mediatörlerde bu durum söz konusudur. Bazı opioid peptidler ise barsaktaki intrensek sinir sistemini değiştirerek etkili olurlar. Birçok opioid reseptör mevcuttur: mu, kappa, delta. Morfin, kodein, loperamid gibi mu agonistleri direkt motrisite üzerine etki ederken, enkefalin gibi delta agonistleri özellikle ion transportları üzerine etkilidirler.
Acétorphan bir enkefalinaz inhibitörüdür. Barsak motilitesine etkisi olmayan acétorphan mide ve safra salgıları üzerinde de antisekretuar etki oluşmaktadır. Atılımı İdrar ve dışkı ile olmaktadır. Günde 3 defa 100 mg'lık tabletleri önerilmektedir. Bu şekilde ishal sayısının, dışkı miktarının, iyileşme süresinin azaldığı ve iyileşme yüzdesinin arttığı, karın ağrısı, karın şişliği, mide bulantısı ve anal yanma gibi yakınmaların da kısa sürdğü ileri sürülmektedir. Merkezi sinir sistemine ait yan etkileri olmamakla beraber bazı olgularda somnolans görülmüştür.
Hücre içi serbest Ca düzeyi aktif barsak su-elektrolit transportu ve barsak motilitesi üzerine etkilidir. Kalsiyum kanal blokerleri ile hücre içi serbest Ca düzeyi arttığı zaman barsak Na ve Cl emilimi azalmakta, bunun sonucunda aktik klor sekresyonu oluşmakta, aynı zamanda barsak düz kaslarının kontraksiyonu da azalmaltadır. Nifedipinin ayrıca hayvanlarda ileumdaki sıvı miktarını, Na ve Cl emilimini artırdığı gösterilmiştir.
E) Adsorbanlar:
*Attapulgite
*Diosmectite
Toksin ve sıvıyı adsorbe ederler, mukoza baryerinin yeniden oluşmasını sağlarlar. Sistemik etkisi olmayan antidiareik ilaçlardır. Yapılan çalışmalarda AGE sırasında oluşan kramp ve distansiyonu önledikleri, ishalin süresini kısalttıkları ve barsak emilimini artırdıkları gösterilmiştir.
F) Barsak florasını değiştirenler:
*Lactobacillus acidophilus (Lactéol)
*Saccharomyçes boulardii
Isı ile öldürülmüş Lactobacillus acidophilus mikroorganizmalarının barsak hücrelerine adezyonu ile ishalden sorumlu olan patojenlerin bu hücrelere adezyon ve invazyonu engellenmektedir. Ayrıca barsaktaki normal asit florayı da artıran bu ölü lactobasillusların lokal IgA düzeyini de artırarak immünolojik baryer oluşturduğu ileri sürülmektedir.
Çocuklarda yapılan çalışmalarda tedavinin ikinci gününden itibaren %85-94 olguda dışkı sayısının ve miktarının normalleştiği, birinci gününden itibaren %75'inde klinik bulguların kaybolduğu saptanmıştır. Tedavi öncesi saptanan pozitif kültürlerin 48. saatte negatifleştiği gösterilmiştir.
Lactobasilluslar Campylorbacteri jejuninin mukozaya adezyonun engelleyerek mukozada kolonizasyonunu engeller, oysa eritromisin antibakteriyel etkisi ile bunu yapmaktadır.
Non-patojenik S. Boulardii'nin kolera toksini ve ETEC ile oluşan sekresyonu inhibe ettiği, bir maya proteini aracılığı ile kolera toksinini nötralize ettiği gösterilmiştir. Ayrıca antibiyotik kullanımı sonucu oluşan ishal sıklığını azalttığı da bilinmektedir. Günlük 500 mg doz ile ishal sayısının, dışkı miktarının, barsak pasajının azaldığı, dışkı kıvamının arttığı saptanmıştır.
G) Diğer:
* Kolestiramin
* Çinko (Zn) tedavisi
Kolestiramin kuaterner amonyumdur. Klor serbestleştirerek safra asitleri ile birleşir ve kolon üzerinde safra asitlerinin katartik etkisini önler, böylece mukozayı onların zararlı etkilerinden korur. Diğer bir etkisi de toksinleri direkt adsorbe etmesidir. Özellikle küçük çocuklarda serbestleşen klorun kolondan emilmesi ile hiperkloremik asidoz oluşabilir. Günde 1-2 g/kg dozunda kullanılır. Kolestiraminin viral AGE'de kullanım yeri yoktur. Antibiyotik kullanımına bağlı psödomembranöz enterokolitte kullanılmaktadır.
Çinko ile ishal arasındaki ilişki bilinmektedir. İshal Zn eksikliğine yol açtığı gibi, Zn eksikliği sonrasında da ishal görülebilir. Çinko hücre membranlarını infeksiyöz ajnların etkilerine ve lipid peroksidasyonuna karşı korur. Mast hücrelerinden histamin salgılanmasını engeller, böylece histamin ve serotoninin barsaktaki sekretuar ve kasıcı etkisini ortadan kaldırır. Ayrıca immün yanıtı uyarır.
AKUT GASTROENTERİTLERDE TEDAVİ YAKLAŞIMI
A) Viral AGE'ler:
Antiviral ajan kulanımının yeri yoktur. Öncelikle sıvı-elektrolit kaybı düzeltilmeli ve semptomatik davranmalıdır. Çok dikkatli olmak koşulu ile entiemetikler kullanılabilir. Motilite azaltıcıların özellikle küçük çocuklarda paralitik ileusa yol açtabildiği ve kontrendike olduğu unutulmamalıdır. Antisekretuar ilaçlar (aspirin, bizmut salisilat) ve lactobasillus acidofilus persistan ishallerde kullanılabilir.
B) Bakteriyel AGE'ler:
Kolera: Antibakteriyel tedavinin hastalığın klinik gidişine ve süresine etkisi yoktur. Tedavinin amacı basil yayma süresini kısaltmaktır.
Şigella: Genellikle kendiliğinden geçen bir hastalık olup, antibakteriyel tedaviye gerek kalmadan düzelir. Ancak bazı olgularda sistemik yayılım olabileceğinden antibiyotik kullanımı önerilmektedir. Tedavide amaç kliniğin düzelmesi değil, bakterinin ortadan kaldırılmasıdır. Antibiyotik kullanımı ile semptomlar daha hafif olur, dışkı ile bakteri atılımının süresi azalır. En sık kullanılan ilaç 5 gün süre ile trimetoprim-sülfometaksazol (TMP-SMX) 10 mg/kg/gün dozundadır. Son yıllarda aşırı kullanıma bağlı olarak bu ilaca karşı %50'lere varan oranlarda direnç ortaya çıkmıştır. Direçli vakalarda kloramfenikol, ampisilin, seftriakson veya hasta 17 yaşından büyükse ciprofloxacin gibi kinolon grubu antibiyotikler kullanılmaktadır. Barsak motilitesini azaltan ilaçlar kontrendikedir. Çünkü hastalığın uzamasına ve toksik megakolona yol açabilirler. Genel kural olarak ateş ve/veya dizanteri (dışkıda mukus, kan, tenesmus) ile birlikte olan ishalde invaziv bir patojen dütünülmeli ve barsak motilitesini azaltan ilaçlar kullanylmamalıdır. Salmonellozisin aksine ilaç kullanımı, taşıyıcıların oranını artırmamakta ve aile içi yayılımı azaltmaktadır. Çocuklarda en sık görülen şigella türü olan şigella sonnei kısa sürede ampisiline direnç kazanmaktadır. Öncesinde sık ampisilin kullanımı olanlarda bu direnç oluşumu daha sık görülmektedir. Çünkü bu şekilde şigellalar antibiyotik direncini kodlayan plazmidleri taşımaktadır.
Salmonella: Antibakteriyel tedavide TMP-SMX, kloramfenikol veya ampisilin kullanılabilir. Dirençli vakalarda, hastanın yaşı büyükse veya ağır hastalık tablosu varsa kinolonlar oldukça etkindir. Kinolonların hayvan deneylerinde gözlenen büyümeyi ve kemik gelişimini bozucu etkileri insanlarda gözlenmemiştir. Her ne kadar antibiyotik kullanımı tifoda morbidite ve mortaliteyi azaltırsa da, salmonella gastroenteritinde aynı durum söz konusu değildir. Salmonella ishallerinde antibakteriyel tedavide dikkatli olunmalıdır. Çünkü özellikle S. thphimurium direnç özelliği taşıyan ve hızlı yayılım gösteren plazmidler taşır. Dikkatsiz ve gelişigüzel antibakteriyel ilaç kullanımı önemli direnç problemlerine yol açar. Komplike olmayan salmonella gastroenteritlerinde a.b kullanımı ishal süresini kısaltmaz, aksine taşıyıcılarda veya gastroenteriti olanlarda bakterinin etkisi ile sistemik hastalık gelişebilir. Bu olumsuzluklara rağmen, yenidoğan ve küçük çocuklarda, toksik durumdaki çocuklarda a.b kullanılması istenir. Ayrıca orak hücreli anemi, hemoglobinopati, immün yetmezlik ve yaygın malign hastalıklar ile birlikte salmonella gastroenteriti olduğunda da tedavi endikasyonu vardır. Ampisilin 100 mg/kg/gün veya amoksisilin 50 mg/kg/gün dozunda bir hafta sür ile kullanılabilir. Tifo söz konusu ise ceftriaxon 50-80 mg/kg/gün 2-4 hafta veya semptomlar geriledikten bir hafta sonrasına kadar kullanılmalıdır. Prospektif çalışmalarda TPM-SMX'ün 10 mg/kg/gün dozunda oldukça efektif olduğu bulunmuştur, ancak direnç gelişebilir.
Escheria coli: Çoğunlukla a.b kullanımı gerekir. EPEC'e bağlı ishallerde gentamycin 5-7,5 mg/kg/gün, EİEC'e bağlı ishallerde ise TMP-SMX 10 mg/kg/gün veya ampisilin 100 mg/kg/gün şeklinde kullanılabilir. ETEC ve EHEC'e bağlı ishaller enterotoksinlerle olutuğundan a.b'ler genelde önerilmez. Gerektiğinde EİEC'deki gibi tedavi edilir. Hemorajik kolitin kliniği başladığında antimikrobiyal ajanların hemolitik üremik sendromu engelleyemediği gösterilmiştir. E. coli infeksiyonunda a.b'lere direnç giderek artmaktadır. Çünkü verilen a.b sadece ishalden sorumlu bakteriyi değil, gastrointestinal traktusdaki diğer mikroorganizmaları da etkilemektedir. Bu normal florada ilaca direnç gelişir. Bu da daha sonra transfer plazmidlerle önceden a.b'lere duyarlı olan patojen serotiplere ulaştırılır ve onların da direnç kazanmalarına neden olunur.
Clostridium difficile: Uygun ve dikkatli a.b kullanımı ile clostridium difficile'e (C.D) bağlı ishaller önemli ölçüde azalır. Ellerin iyice yıkanması ve çevrenin temiz tutulması önemli koruma yöntemleridir. Öncelikle kullanılan ilaç kesilmelidir. Peristaltizmi azaltan ilaçlar kontrendikedir. Saccharomyces boulardii'nin kullanımı ile a.b' bağlı oranı azalmıştır. Bakterinin kolonizasyon ve toksin üretimini engellediği bilinmektedir, psödomembranöz kolitte yararı gösterilmiştir. Tedavide 10 gün süre ile vancomycin 20-60 mg/kg/gün veya metranidazol 15 mg/kg/gün dozunda kullanılabilir. Genelde tedaviye çok çabuk yanıt alınır. Aksi takdirde başka bir etken veya toksik megakolon, ileus, perforasyon gibi bir komplikasyon düşünülmelidir.İkisinde de %20 gibi bir rölaps görülebilir. İkinci kez 10-14 gün süre ile vancomycin kullanılmalı, bunu daha sonra haftada bir vancomycin 3 hafta veya kolestiramin tedavisi 2-3 hafta izlemelidir. Küçük bir hasta grubunda yapılan bir çalışmada kronik rölapsda İ.V immünglobülinin etkili olduğu gösterilmiştir.
Yersinia: Çoğunlukla kendiliğinden iyileşir. Tanı konduğunda olguların çoğu iyileşmiştir. Tedavide TPM-SMX, tetrasiklinler veya aminoglikozidler kullanılabilir. TPM-SMX kullananlarda tedavi sonunda daha fazla çocukta negatif dışkı kültürü elde edilmesine karşın, bunların %50'sinde rölaps görüldüğü bildirilmiştir. Sistemik formda 3 hafta a.b kullanılmalıdır.
Campylobacter jejuni: Çoğu spontan olarak iyileşir. Makrolid grubu a.b'ler (Erythromycin 20-40 mg/kg/gün 7-10 gün süre ile) kullanılabilir. Dışkının bakteriden daha kısa sürede temizlenmesini sağlar. Tedaviden sonraki 48 saatte kültür negatifleşir. Tedavi görmeyen olguların 2/3'ünde bir hafta içinde, %90'ında iki hafta içinde ishal kesilir. Ancak yine de olguların %50'sinden fazlasında üç hafta içinde dışkı kültürü hala pozitifdir. Erythromycin dışında ciprofloxacin de kullanılabilir.
Ayrıca besin zehirlenmelerinde semptomatik davranmalı, clostridium botulinuma ait infeksiyonda bulunabilirse antitoksin verilmelidir.
İshalden korunmada en önemli yöntem el yıkamadır. Bulaş ihtimali olan durumlarda en az 10 saniye sabunla el yıkamak ishale yakalanma olasılığını önemli ölçüde azaltmaktadır. Ayrıca anne sütünün yaygınlaştırılması, temiz içme ve kullanma suyunun kullanılması, ishalli olguların dışkılarının uygun şekilde ortadan kaldırılması ile ishalin önüne geçilebilir. Enterik patojenlere karşı aşı oluşturulması da giderek önem kazanmaktadır. Geliştirilmeye çalışılan aşıda şu temel özellikler bulunmalıdır:
Viral AGE nedenlerinden sadece rotavirüs için, bakteriyel AGE nedenlerinden ise kolera, şigella, ETEC ve EPEC için aşı geliştirilmiştir.
Rotavirüs aşıları:
İlk rotavirüs aşısı canlı atenue heterolog sığır rotavirüslerinden elde edilen RIT 4237 ve WC3 aşılarıdır. Daha sonra sadece serotip 3'e karşı koruyucu olan RRV-1, insan rotavirüslerinden elde edilen ve serotip 1, 2, 4'ü içeren aşılar yapılmıştır. İnsan kökenli aşının koruyuculuğu %68'dir.
Kolera aşıları:
Genel olarak canlı vibrio ve polisakkarid aşılar parenteral, inaktif vibrio, non-toksik suşlar, kimyasal mutajenize aşılar, S.typhi / V.cholera hibridleri, genetik mühendislik yöntemleri ile atenue edilmiş suşlar oral, ölü vibrio, toksoidler hem oral hem de parenteral kullanılabilir. Bu aşılardan en etkili olanları oral S.typhi / V.cholera hibridleri ve V. cholera 01 delesyon mutantlarıdır. V. cholera 01 aşısında yüzey antijenleri değiştirilmeden virülans azaltılmıştır. Genetik teknoloji ile elde edilen CVD 103-HgR ümit veren tek doz canlı kolera aşısıdır.
Şigella aşıları:
S.sonnei / S. Typhi Ty21a ve e. Coli / S.flexneri 2a son yıllarda geliştirilen iki hibrid aşıdır. Ancak bu aşılarla yapılan çalışmalarda ümit verici sonuçlar alınmamıştır.
ETEC aşıları:
Korunma fimbria, diğer yüzey antijenleri, LT, ST ve bir küçük peptide karşı oluşan antikorlarla sağlanır. Canlı-oral ve antijen aşıları var.
A. Antijen aşıları:
*Toksoidler: WCV-BS kolera aşısı: Koruyuculuk %65, koruyuculuk süresi 3 ay.
ST-peptid konjüge aşısı
ST-LT rekombinan aşısı
*Purifiye CF fimbria aşısı
*İnaktive E.coli-fimbria aşıları (toksoid ile veya toksoidsiz)
B. Canlı oral aşılar:
*Non-enterotoksijenik E. Coli suşları
*S. Typhi / ETEC CF hibridleri
EPEC aşıları:
Deneme aşamasındadır.
*Atenue olanlar: İntiminin yapısı değiştirilerek virülans azaltılır.
*Non-patojenik E. Coli veya S. Typhy canlı vektörleri ile birlikte immünojenik EPEC proteinleri.
Sonuç olarak ishal tedavisinde öncelikle sıvı elektrolit dengesizliği giderilmelidir. Bazı bakteriyel ve paraziter kökenli olup, antibiyotik gerektiren durumlar dışında diğer tedavi şekillerinin AGE tedavisinde önemli bir yeri olmamalıdır.
KAYNAKLAR
© Bu site
Dr.E.Mahir GÜLCAN 
tarafından
hazırlanmıştır.
